Αντιιική δράση του πράσινου τσαγιού και των πολυφαινολών μαύρου τσαγιού στην προφύλαξη και θεραπεία του COVID-19

 

Η ταχεία εξάπλωση του νέου κορανοϊού έχει αναγκάσει τις χώρες σε όλο τον κόσμο να επιβάλουν αυστηρά προληπτικά μέτρα. Η αμερικανική FDA έχει εγκρίνει την επείγουσα χρήση του Remdesivir εξ΄αιτίας του αυξανόμενου αριθμού περιπτώσεων COVID-19, ωστόσο δεν υπάρχει ακόμη φάρμακο εγκεκριμένο για τη θεραπεία του COVID-19. Ένας εναλλακτικός τρόπος θεραπείας θα μπορούσε να είναι η χρήση φυσικών παραγόμενων μορίων με γνωστές αντιιικές ιδιότητες. Τόσο το πράσινο τσάι όσο και οι πολυφαινόλες μαύρου τσαγιού έχει αναφερθεί ότι εμφανίζουν αντιιικές δράσεις κατά διαφόρων ιών, ειδικά ιών μονόκλωνου RNA, όπως ο COVID-19

Σε αυτό το άρθρο, θα εξετάσουμε τη δραστηριότητα των φυτοχημικών που προέρχονται από το πράσινο τσάι και το μαύρο τσάι. Ανεξάρτητα από τον τύπο του τσαγιού, μια τυπική διαδικασία για την παραγωγή πράσινου τσαγιού και μαύρου τσαγιού περιλαμβάνει 5 γενικές διαδικασίες. Αρχικά, τα φύλλα μαραίνονται όπου ελαχιστοποιείται η υγρασία στα φύλλα τσαγιού. Στη συνέχεια, αυτά τα φύλλα στερεώνονται ενζυματικά με τα μαύρα να αφήνονται να οξειδωθούν εκθέτοντάς τα σε οξυγόνο. Τέλος, αυτά τα φύλλα τυλίγονται για να τους δώσουν ένα κατάλληλο σχήμα και στη συνέχεια ξηραίνονται για να βελτιώσουν τη διάρκεια ζωής. Το epigallocatechin gallate (EGCG) είναι μια από τις πιο άφθονες πολυφαινολικές κατεχίνες που βρίσκονται στο Camellia sinensis   (φυτό τσαγιού), ειδικά στο πράσινο τσάι. Το EGCG έχει δοκιμαστεί για την αντιική του δράση κατά πολλών ιών και έχει βρεθεί ότι είναι μια πιθανή θεραπευτική επιλογή έναντι των συνθετικών χημικών φαρμάκων. Αναγνωρίζεται ως ένα πολυλειτουργικό βιοδραστικό μόριο που εμφανίζει αντικαρκινικές, αντιφλεγμονώδεις, αντιβακτηριακές, αντιοξειδωτικές και αντιπολλαπλασιαστικές ιδιότητες, επιπλέον των αντιιικών αποτελεσμάτων του (Chacko et al., 2010) Οι θεαφλαβίνες (TF) είναι μια άλλη κατηγορία πολυφαινολών που βρίσκονται σε αφθονία στο μαύρο τσάι. Τα παράγωγα TF που απαντώνται κυρίως στο μαύρο τσάι είναι η θεαφλαβίνη (TF1), η θεαφλαβίνη-3-γαλλική (TF2A), η θεαφλαβίνη-3′-γαλλική (TF2B) και η θεαφλαβίνη-3,3 dig-διγαλικός εστέρας (TF3). Όλα αυτά τα TF διερευνούνται για τις βιοδραστικές τους ιδιότητες και είναι γνωστά για τις βιολογικές τους ιδιότητες ευρέος φάσματος, όπως αντικαρκινικές, αντι-ιικές, αντιφλεγμονώδεις, αντι-οξειδωτικές και αντι-βακτηριακές ιδιότητες (Higdon and Frei, 2003; Lambert and Yang, 2003, Yang και Landau, 2000). Δεδομένου ότι τα EGCG και TF είναι φυσικές πηγές και καταναλώνονται τακτικά από την πλειοψηφία του πληθυσμού, η διερεύνηση των αντι-ιικών ιδιοτήτων αυτών των πολυφαινολών έναντι του COVID-19 θα μπορούσε να είναι μια πρόοδος στην εξεύρεση θεραπείας σε αυτήν την τελευταία πανδημία.

Απεικόνιση του ρόλου των πολυφαινολών τσαγιού σε φαρμακευτικούς στόχους του COVID-19.

Ο COVID-19 εξαπλώνεται με ανησυχητικό ρυθμό και η έλλειψη εγκεκριμένης θεραπείας προκαλεί σημαντικό φορτίο στα συστήματα υγειονομικής περίθαλψης. Αρκετά αντιιικά φάρμακα βρίσκονται υπό κλινικές δοκιμές, ωστόσο, λόγω πιθανών παρενεργειών υψηλότερες δόσεις αυτών των φαρμάκων δεν μπορούν να χορηγηθούν. Συγκρίνοντας με τον μηχανισμό δράσης πιθανών υποψήφιων φαρμάκων σε παλαιότερα γνωστές ιογενείς ασθένειες, μπορούμε να κατατάξουμε μερικούς πιθανούς ιούς στόχους και φάρμακα που μπορούν να δράσουν σε αυτούς. Τα EGCG και TF είναι πολυφαινολικές κατεχίνες που βρίσκονται άφθονα στο πράσινο τσάι και το μαύρο τσάι, αντίστοιχα με μια τεράστια σειρά από οφέλη για την υγεία. Οι αντιιικές δραστηριότητές τους έχουν επίσης αναφερθεί σε διάφορες ιογενείς λοιμώξεις. Σε μια εις βάθος ανάλυση των αντιιικών δραστηριοτήτων των EGCG και TFs αποκαλύπτεται ότι και οι δύο είναι μόρια αντιιικού ευρέος φάσματος χωρίς καθορισμένες θέσεις αλληλεπίδρασης. Δρουν σε διαφορετικά στάδια του ιού κύκλου. Ορισμένες μελέτες έχουν επίσης δείξει ότι τα EGCG και TF έχουν προφυλακτική δράση. Το 3CLpro είναι ένα ζωτικό ένζυμο που βρίσκεται στα SARS-CoV και SARS-CoV-2. Λαμβάνοντας υπόψη τις γονιδιωματικές ομοιότητες μεταξύ των δύο ιών, η φύση του 3CLpro που βρίσκεται σε αυτούς είναι επίσης παρόμοια. Το 3CLpro είναι επίσης ένας φαρμακευτικός στόχος λόγω της σημαντικής λειτουργίας του στην αναπαραγωγή των ιογενών κυττάρων. Το EGCG και όλοι οι TFs αναστέλλουν το 3CLpro σε μικρότερες συγκεντρώσεις και επίσης εμφανίζουν καλή σύνδεση με αυτόν τον στόχο. Τα TFs επίσης εμφανίζουν καλή σύνδεση με το RBD στο SARS-CoV-2, σχηματίζοντας υδρόφοβες αλληλεπιδράσεις καθώς και δεσμούς υδρογόνου με ορισμένες θέσεις στην ιική πρωτεΐνη S. Επιπλέον, είναι γνωστό ότι τα TF δείχνουν αναστολή RdRp και δραστικότητα δέσμευσης ACE2. Ως εκ τούτου, τόσο το EGCG όσο και το TF είναι δυνητικοί αντιιικοί παράγοντες που πρέπει να διερευνηθούν ως εναλλακτικές λύσεις θεραπείας και προφύλαξης για τον COVID-19. Το GRP78 είναι μια πρωτεΐνη που βρίσκεται στο ER και εκτελεί το ρόλο της πρόληψης του ξεδιπλώματος των πρωτεϊνών που συντίθενται. Όταν το κύτταρο βρίσκεται σε εξωτερικό στρες, το GRP78 μετακινείται στην κυτταρική μεμβράνη από το ER και γίνεται στόχος ιογενούς λοίμωξης. Το EGCG είναι γνωστό ότι αλληλεπιδρά με την COVID-19 S πρωτεΐνη GRP78 θέση δέσμευσης, η οποία είναι ένας φαρμακευτικός στόχος, μέσω αλληλεπιδράσεων υδρογόνου και μη συνδεδεμένων, παρουσιάζοντας έτσι την αντιική του δράση. Εκτός από αυτά, η αντιική δράση ευρέος φάσματος έχει ήδη καθιερωθεί για αυτές τις πολυφαινόλες τσαγιού. Ως εκ τούτου, μεταξύ όλων των προτεινόμενων στόχων για το COVID-19, οι πολυφαινόλες τσαγιού μπορούν δυνητικά να εμφανίσουν ανασταλτική δράση με λίγες ή όλες αυτές. Μόνο περαιτέρω μελέτες σύνδεσης και μοντελοποίησης μπορούν να μας βοηθήσουν να αναλύσουμε λεπτομερώς αυτές τις αλληλεπιδράσεις.

Ωστόσο, το EGCG είναι ασταθές και όταν καταναλώνεται από το στόμα έχει χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα. Τείνει να οξειδώνεται αρκετά εύκολα πριν φτάσει στον στόχο. Ως εκ τούτου, πολλές μελέτες έχουν προτείνει δομικά παράγωγα του EGCG για την ενίσχυση της βιοδιαθεσιμότητάς του. Τα παράγωγα εστέρα του EGCG έδειξαν καλύτερη αντιοξειδωτική δράση στην απομάκρυνση αντιδραστικών ειδών οξυγόνου όπως οι ρίζες υπεροξυλίου. Η αντιική δράση αυξήθηκε επίσης καθώς τα παράγωγα έδειξαν καλύτερη αναστολή της πρωτεάσης HCV καθώς και της γλυκοσιδάσης στη θεραπεία του HIV . Ορισμένες μελέτες προτείνουν τη χρήση νανοσωματιδίων για τον εγκλεισμό του EGCG για την επίτευξη καλύτερης αποτελεσματικότητας . Περαιτέρω, η χορήγηση EGCG με άλλα αντιιικά φάρμακα μπορεί να βελτιώσει τη βιοδιαθεσιμότητα του. Σε μια μελέτη που περιελάμβανε HCV, ο συνδυασμός EGCG με μονοκλωνικά αντισώματα έδειξε βελτιωμένη παροχή EGCG in vivo. Τα λιπόφιλα παράγωγα του υδατοδιαλυτού EGCG όπως το παλμιτικό EGCG και το στεατικό EGCG αξιολογήθηκαν για βελτιώσεις στις αντιμικροβιακές ιδιότητες και το παλμιτικό EGCG βρέθηκε να είναι 8,7 φορές πιο ισχυρό στη μόλυνση HSV από ότι το EGCG (Hsu, 2015). Ο ίδιος συγγραφέας πρότεινε επίσης την προφυλακτική χρήση του παλμιτικού EGCG ενσωματώνοντάς το σε απολυμαντικά. Οι μονοεστέρες EGCG συντέθηκαν επίσης με τροποποιήσεις βουτανοϋλίου, οκτανοϋλίου, λαυρινόλης, παλμιτοϋλίου και εικοσανοϋλίου για τον έλεγχο των επιδράσεων του μήκους αλκυλίου στη δραστικότητα κατά της γρίπης του EGCG. Παρατηρήθηκε ότι οι μακρές ακυλομάδες θα μπορούσαν να αυξήσουν σημαντικά τη δραστικότητα κατά της γρίπης του EGCG και το παλμιτικό EGCG, το πιο ισχυρό μεταξύ όλων των εστέρων παραγώγων του EGCG, ήταν περίπου 24 φορές πιο ισχυρό από το φυσικό EGCG (Mori et al., 2008) . Το στεατικό EGCG αποδείχθηκε ότι αναστέλλει τη μόλυνση από τον HSV καθώς επίσης και τη θεραπεία των σχετικών συμπτωμάτων . Με την υποκατάσταση όπως μεθυλίωση, ακυλίωση, εστεροποίηση ή γλυκοζυλίωση σε διαφορετικές θέσεις του EGCG, οι φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές ιδιότητες του EGCG μπορούν να βελτιωθούν . Το EGCG και τα παράγωγά του δείχνουν πολλά ελπιδοφόρα αποτελέσματα σε πολλαπλές ιογενείς λοιμώξεις και αξίζει να μελετηθούν οι εφαρμογές αυτών των μορίων στο COVID-19 με τη βοήθεια της μοριακής σύνδεσης.

Συνοψίζοντας, και οι δύο πολυφαινόλες τσαγιού χρειάζονται περαιτέρω λεπτομερή αξιολόγηση για να επικυρώσουν τις εφαρμογές τους κατά του COVID-19. Τα TF (μαύρο τσάι), ειδικά τα TF2b και TF3 μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως καλοί προφυλακτικοί παράγοντες λόγω της ικανότητάς τους να συνδέονται με την RBD. Το EGCG (πράσινο τσάι) και τα σταθερά λιπόφιλα παράγωγά του θα μπορούσαν επίσης να είναι

ΕΠΙΛΟΓΕΣ   ΚΑΙ   ΠΡΟΣΑΡΜΟΓΗ      :                   

                                                       ΠΗΓΗ     :            www.ncbi.nlm.nih.gov